Чтобы истории Митчелла органично смотрелись на экране, авторы решили использовать «один набор актеров». Тыквер так говорил об этом: «Обсуждая связи между персонажами разных эпох, и то, как, вероятно, один человек выполняет то, что другой начал сотни лет назад, мы подумали: «Почему бы не использовать для этой цели одного актера? Почему бы не подобрать исполнителей согласно идее, что каждый актер воплощает не отдельные роли, но несколько, которые вместе представляют собой эволюцию одной сущности».
Так, например, Том Хэнкс в «Тихоокеанском дневнике Адама Юинга» сыграл отрицательного персонажа доктора Генри Гуза, в «Письмах из Зедельгема» выступил во второстепенной роли портье в гостинице, где скрывался герой Уишоу, в «Периодах полураспада. Первом расследовании Луизы Рей» оказался физиком-ядерщиком Айзеком Саксом, в «Страшном Суде Тимоти Кавендиша» перевоплотился в пародийного персонажа — автора книги «Кулаком в зубы» Дермота Хоггинса, в «Откровении Сонми-451» предстал в эпизодической роли актера, играющего главную роль в фильме «Страшный Суд Тимоти Кавендиша», а в «Переправа возле Слуши и все, что после» предстал в образе сомневающегося пастуха Захри Бейли.
Благодаря такому кастинговому решению, а также отличному монтажу и грамотно прописанному сценарию, «Облачный атлас» смотрится не как киноальманах из разнородных историй, а как унифицированное полотно с хорошо прописанными экспозицией, завязкой, развитием действия, кульминацией, развязкой и эпилогом.
Сильные актерские работы Тома Хэнкса, Холли Берри, Джима Бродбента, Джима Стерджесса, Бена Уишоу, Хьюго Уивинга, Пэ Ду-на и остальных в совокупности с объемным миром «Облачного атласа», в котором смешалось архаичное и футуристичное, а размышления о свободе воле (подвиг Сонми-451, подорвавший устои тоталитарной системы) и свободе личности (обращение Адама Юинга в сторону аболиционистов), искуплении (стремление Роберта Фробишера уйти от самого себя, погрузившись в мир музыки) и правде (отважное, сопряженное со смертельными рисками расследование Луизы Рей), ценности жизни (почти кафкианские злоключения Тимоти Кавендиша в доме престарелых) и вере в себя (взаимоотношения Захри Бейли и женщины из клана Провидцев Мероним, открывающей для мужчины истину и заставляющей обрести внутреннюю силу), сделали из картины захватывающую драматическую историю с вкраплениями юмора, триллера, боевика, фантастики и философии.